醫(yī)用臭氧對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛程度、關(guān)節(jié)功能及血清NO、SOD、MDA的影響

目的：探討醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔注射對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛程度、關(guān)節(jié)功能及血清一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平的影響。

方法：將80例膝骨關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組40例。治療組采用醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，對(duì)照組采用玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療。2組均每周治療1次，5次為1個(gè)療程。比較2組患者治療前、治療結(jié)束后1周膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評(píng)分、Lysholm評(píng)分，以及NO、SOD、MDA水平。

結(jié)果：治療后,2組VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、Lysholm評(píng)分較治療前均有改善(P < 0.05)；治療組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)；WOMAC評(píng)分及Lysholm評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)。治療組NO、MDA、SOD水平較治療前均有改善(P < 0.05)；對(duì)照組各指標(biāo)與治療前比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)。治療組NO、MDA水平低于對(duì)照組,SOD水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。

結(jié)論：醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔注射能夠顯著改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛及關(guān)節(jié)功能,其機(jī)制可能與醫(yī)用臭氧增強(qiáng)膝骨關(guān)節(jié)炎患者抗氧化酶活力,清除過(guò)多自由基有關(guān)。

關(guān)鍵詞：膝骨關(guān)節(jié)炎； 醫(yī)用臭氧； 氧化應(yīng)激； 疼痛； 關(guān)節(jié)功能； 一氧化氮； 超氧化物歧化酶； 丙二醛

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是最常見的關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為主要特征。其中,膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)的發(fā)病率在所有OA中居首位。KOA發(fā)病原因復(fù)雜，年齡、肥胖、創(chuàng)傷，以及生化、遺傳等因素都與其發(fā)病關(guān)系密切。近年來(lái)大量研究證實(shí)，氧化應(yīng)激在KOA的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。目前，KOA的早期治療主要包括口服藥物及關(guān)節(jié)腔注射等。盡管方法眾多，但療效難以肯定，存在較多爭(zhēng)議。醫(yī)用臭氧是低濃度臭氧和氧氣的混合物，在疼痛、骨關(guān)節(jié)領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，接受過(guò)醫(yī)用臭氧治療后，KOA患者可有不同程度的疼痛緩解和膝關(guān)節(jié)功能的改善。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，醫(yī)用臭氧治療可改變OA動(dòng)物體內(nèi)氧化應(yīng)激水平。本研究擬從臨床方面初步觀察醫(yī)用臭氧對(duì)KOA患者的疼痛程度、關(guān)節(jié)功能及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，為醫(yī)用臭氧治療KOA提供新的研究思路。

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年6月在鄭州人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的初治KOA患者80例，均以單側(cè)膝關(guān)節(jié)納入觀察(若雙膝發(fā)病,選病重一側(cè))，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組40例。治療組男25例，女15例；年齡51～75歲，平均(58.91±5.92)歲；病程1～12年，平均(5.31±2.93)年；單膝發(fā)病24例，雙膝發(fā)病16例；X線Kellgren-Lawrence(K-L)分級(jí)Ⅰ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)9例。對(duì)照組男23例,女17例；年齡50～73歲，平均(57.14±5.57)歲；病程0.5～14年,平均(4.92±3.01)年；單膝發(fā)病26例，雙膝發(fā)病14例；K-L分級(jí)Ⅰ級(jí)12例，Ⅱ級(jí)20例，Ⅲ級(jí)8例。2組患者在性別、年齡、病程、發(fā)病部位、X線分級(jí)等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)，具有可比性。本研究程序符合鄭州人民醫(yī)院人體試驗(yàn)委員會(huì)制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1995年制訂的KOA分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②試驗(yàn)開始前，疼痛持續(xù)15 d以上；③K-L分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；④患者自愿且簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①繼發(fā)性O(shè)A或其他類型的關(guān)節(jié)炎患者；②試驗(yàn)前進(jìn)行過(guò)各種關(guān)節(jié)腔內(nèi)治療者；③試驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)口服或外用過(guò)糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥及其他止痛藥物者；④試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)緩解OA癥狀的改善病情抗風(fēng)濕藥者；⑤合并甲狀腺功能亢進(jìn)、G-6PD缺乏的患者；⑥嚴(yán)重心肺功能不全、嚴(yán)重腎功能不全(血肌酐升高 >1.5倍正常值上限)、肝功能損害(轉(zhuǎn)氨酶 > 1.5倍正常值上限)者；⑦有明顯血液學(xué)指標(biāo)檢查異常者。

2.1 治療方法

2.1.1 治療組

采用醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療。患者仰臥位,膝關(guān)節(jié)稍屈；局部皮膚常規(guī)消毒后，以膝髕骨外側(cè)中部為進(jìn)針點(diǎn)，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的利多卡因局部麻醉后，選擇7號(hào)針穿刺入關(guān)節(jié)腔，注入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 μg·mL-1的醫(yī)用臭氧20 mL。每周治療1次，5次為1個(gè)療程。

2.1.2 對(duì)照組

采用玻璃酸鈉2 mL關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，進(jìn)針部位、體位均與治療組相同，每周治療1次，5次為1個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo)

治療前及治療結(jié)束后1周采用疼痛視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評(píng)分、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分(0～100分)對(duì)2組患膝疼痛及功能情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。記錄治療過(guò)程中2組所有不良事件，包括臨床表現(xiàn)、出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和轉(zhuǎn)歸。

2.3 檢測(cè)方法

治療前及治療結(jié)束后1周采集2組患者外周靜脈血2 mL,置于離心機(jī)以2500 r·min-1離心10 min，離心半徑10 cm，收集血清，-80 ℃保存。用硝酸還原酶法測(cè)定2組一氧化氮(NO)含量，比色法測(cè)定超氧化物歧化酶(SOD)活性，硫代巴比妥酸檢測(cè)血清丙二醛(MDA)水平,具體操作按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以`x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.1 2組患者治療前后VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分和Lysholm評(píng)分比較

治療后，2組VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分均較治療前降低,Lysholm評(píng)分較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。治療后，治療組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05);2組WOMAC評(píng)分及Lysholm評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)。見表1。

表1 2組KOA患者治療前后VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分和Lysholm評(píng)分比較 分，`x±s

3.2 2組患者治療前后血清NO、SOD、MDA水平比較

治療后,治療組SOD較治療前上升，NO和MDA較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。對(duì)照組治療前后NO、SOD、MDA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)。治療后，治療組血清NO、MDA水平低于對(duì)照組，SOD水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。見表2。

表2 2組KOA患者治療前后血清NO、SOD、MDA水平比較 `x±s

3.3 不良反應(yīng)

2組主要不良反應(yīng)是注射后膝關(guān)節(jié)輕微腫脹和疼痛，均可耐受，大多持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，逐漸減輕至最終消失，未給予特殊處理。均未觀察到皮疹、栓塞、休克等全身不良事件發(fā)生。

KOA因較高的發(fā)病率及致殘率越來(lái)越引起臨床的關(guān)注。對(duì)于早中期KOA，治療方法主要包括非藥物治療及藥物治療，其中藥物治療主要包括控制癥狀藥物、改善病情抗風(fēng)濕藥及軟骨保護(hù)劑。玻璃酸鈉是一種高分子量多糖，廣泛分布于人和動(dòng)物各組織的細(xì)胞外基質(zhì)。多項(xiàng)研究證實(shí)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉對(duì)于緩解患者疼痛、改善關(guān)節(jié)功能等具有良好療效，適用于非甾體抗炎藥和鎮(zhèn)痛藥療效欠佳的患者。然而,玻璃酸鈉價(jià)格偏貴，起效較慢，限制了其在臨床中的應(yīng)用。醫(yī)用臭氧目前在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議，但由于其價(jià)廉、方便、無(wú)明顯不良反應(yīng)且有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，臨床應(yīng)用日益增多。目前，醫(yī)用臭氧在疼痛、關(guān)節(jié)疾病的臨床療效和安全性方面已有較多研究證實(shí)。LEóN等將60例RA患者分為甲氨蝶呤組、甲氨蝶呤聯(lián)合醫(yī)用臭氧治療組，發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤聯(lián)合醫(yī)用臭氧治療組患者疼痛評(píng)分及疾病活動(dòng)度明顯低于甲氨蝶呤組，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。LI等研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)用臭氧治療能夠顯著降低痛風(fēng)患者的VAS評(píng)分。薈萃分析顯示,對(duì)于腰椎間盤突出癥患者，臭氧治療后疼痛和功能結(jié)局與經(jīng)手術(shù)椎間盤切除術(shù)治療相似,且并發(fā)癥發(fā)生率更低。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后治療組VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分均較治療前顯著降低，Lysholm評(píng)分較治療前顯著升高，提示醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔注射能夠顯著緩解KOA患者關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能,與既往研究結(jié)果相一致。治療后治療組VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組,提示臭氧治療對(duì)于緩解KOA疼痛較對(duì)照組起效更快。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后治療組WOMAC評(píng)分和Lysholm評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05),提示醫(yī)用臭氧改善關(guān)節(jié)功能的短期療效與玻璃酸鈉相當(dāng)。醫(yī)用臭氧在疼痛改善方面更優(yōu)，但在關(guān)節(jié)功能改善方面并不優(yōu)于對(duì)照組，考慮與玻璃酸鈉較強(qiáng)的機(jī)械潤(rùn)滑作用有關(guān)。

KOA的產(chǎn)生機(jī)制之一是體內(nèi)自由基的增多導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的退變。NO是一種高活性自由基，具有抑制軟骨細(xì)胞增殖、基質(zhì)合成，促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡等作用。SOD是體內(nèi)清除超氧陰離子自由基的重要抗氧化酶，其含量的高低可間接反映機(jī)體清除氧自由基的能力。MDA為脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物,其活性高低間接反映機(jī)體細(xì)胞受自由基攻擊的程度。研究證實(shí)，KOA患者血清和關(guān)節(jié)液中SOD水平降低,MDA、NO水平升高。姚旌等對(duì)KOA動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，醫(yī)用臭氧治療組血漿中SOD水平顯著升高，NO、MDA水平明顯降低，且關(guān)節(jié)軟骨病變較輕。本研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)用臭氧治療后患者SOD水平上升，NO、MDA水平下降。治療后治療組血清NO、MDA水平低于對(duì)照組，SOD水平高于對(duì)照組。此結(jié)果與動(dòng)物模型結(jié)果相一致,提示醫(yī)用臭氧可能通過(guò)促進(jìn)SOD等抗氧化酶的增加，清除過(guò)多自由基，減輕自由基對(duì)關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)一步損害，進(jìn)而抑制KOA的進(jìn)展。

本研究存在一定的局限性，首先，僅觀察了治療結(jié)束后1周患者的癥狀及血清學(xué)改變，未對(duì)醫(yī)用臭氧的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)估，將在今后進(jìn)一步深入研究。其次，關(guān)節(jié)液中相關(guān)指標(biāo)的變化可能更加敏感，但由于部分患者關(guān)節(jié)液難以抽取，本研究沒(méi)有同時(shí)對(duì)關(guān)節(jié)液中相關(guān)氧化應(yīng)激指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

綜上所述，醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔注射能夠顯著改善早中期KOA患者的疼痛及關(guān)節(jié)功能，其機(jī)制可能與臭氧增強(qiáng)KOA患者抗氧化酶活力，清除過(guò)多自由基有關(guān)。

----本文摘自《風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎》第10卷第02期

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