臭氧療法在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎慢性疼痛患者治療中的效果及作用機(jī)制

董亞蓉（西安市長安醫(yī)院疼痛科）

目的：探討臭氧療法治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）慢性疼痛患者的臨床效果及可能的作用機(jī)制。

方法：將2017年1月至2019年1月在西安市長安醫(yī)院疼痛科接受診治的82例KOA慢性疼痛患者采用簡單隨機(jī)化分組法分為對照組和觀察組，各41例。對照組接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上注射醫(yī)用臭氧。比較兩組治療前、后疼痛癥狀、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分及血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）和一氧化氮（NO）變化情況。

結(jié)果：治療后，觀察組NRS評分和血清IL-1β、MMP-9、TNF-α、NO水平均明顯低于對照組，Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分和血清TGF-β1水平明顯高于對照組（P<0.05）。

結(jié)論：關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用臭氧可有效緩解KOA慢性疼痛患者關(guān)節(jié)疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能，這可能與其顯著下調(diào)關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥介質(zhì)合成釋放有關(guān)。

關(guān)鍵詞：骨性關(guān)節(jié)炎；慢性疼痛；臭氧療法

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis,KOA）是骨科就診患者中發(fā)病率及致殘率均較高的關(guān)節(jié)疾病，其最突出的臨床特征是疼痛，部分患者甚至因長期反復(fù)劇烈疼痛而伴發(fā)抑郁焦慮癥狀就診于精神科。同時(shí)，KOA還會導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)軟骨組織發(fā)生退行性病變和結(jié)構(gòu)性紊亂，出現(xiàn)軟骨骨質(zhì)增生及脫落，最終導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)破壞，甚至導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙或畸形等殘疾。目前，非甾醇類抗炎藥物是臨床治療KOA的常規(guī)用藥，但某些非甾醇類藥物會抑制關(guān)節(jié)軟骨的合成功能，長期使用甚至?xí)又赝俗儭ｊP(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉屬于補(bǔ)充療法，僅具有潤滑關(guān)節(jié)，緩解關(guān)節(jié)部位應(yīng)力、抑制病情發(fā)展的作用，并不能改變病變基礎(chǔ)。臭氧為強(qiáng)氧化劑，鎮(zhèn)痛抗炎功效較強(qiáng)。目前，臭氧輔助性關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療關(guān)節(jié)炎癥性病變的報(bào)道較多，但關(guān)于該療法在改善患者關(guān)節(jié)疼痛和功能方面作用機(jī)制的報(bào)道較少。筆者對41例注射玻璃酸鈉的KOA患者進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧治療，觀察患者疼痛緩解效果及外周血中炎癥介質(zhì)表達(dá)水平變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2019年1月因KOA慢性疼痛而在西安長安醫(yī)院疼痛科進(jìn)行疼痛治療的82例患者為研究對象，采用簡單隨機(jī)化分組法將其分為對照組和觀察組，各41例。對照組男18例，女23例；年齡57～81歲，平均（64.54±7.11）歲；病程1～12年，平均（3.88±0.53）年；疼痛數(shù)字評價(jià)量表（numeric rating scale,NRS）評分5～9分，平均（6.68±1.19）分。觀察組男15例，女26例；年齡55～83，平均（64.89±6.67）歲；病程8個(gè)月至12年，平均（3.91±0.37）年；NRS評分4～9分，平均（6.78±1.13）分。兩組患者的一般資料無顯著差異（P>0.05），具有可比性。本研究患者均簽署知情協(xié)議書。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下條目中1、3條，或符合1、2、5，或符合1、2、4、5、6條即可確診為KOA；符合以下條目中5項(xiàng)即可確診為膝關(guān)節(jié)性疼痛：(1)近1個(gè)月內(nèi)膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)疼痛；(2)下肢活動時(shí)膝關(guān)節(jié)存在骨響聲；(3)X線片檢查提示膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)骨贅，關(guān)節(jié)間隙變窄；(4)膝關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)腫脹；(5)出現(xiàn)晨僵，但時(shí)間間隔<0.5 h；(6)年齡≥50歲；(7)未發(fā)現(xiàn)明顯滑膜升溫；(8)血沉<40 mm/h，類風(fēng)濕因子<1/40；(9)滑膜液中存在炎性征象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；X線片Laerence和Kellgren分級Ⅰ～Ⅲ級；近1個(gè)月內(nèi)未接受過其它方式治療；無凝血功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：半月板損傷或關(guān)節(jié)腔出現(xiàn)游離性病變；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙或合并惡性腫瘤；存在藥物過敏史；合并葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥或合并甲狀腺功能亢進(jìn)；近期存在膝關(guān)節(jié)手術(shù)操作史；中途退出或未完成隨訪。

1.2 方法

對照組取平臥位并屈膝，以髕骨外下方作為穿刺點(diǎn)，21G穿刺針穿刺至關(guān)節(jié)腔，注入2 mL的玻璃酸鈉注射液，1次/周。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上注射醫(yī)用臭氧，采用醫(yī)用臭氧制造儀向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入15～20 mL濃度為40μg/mL的醫(yī)用臭氧，隨后用無菌輔料對穿刺部位進(jìn)行覆蓋；并緩慢屈伸膝關(guān)節(jié)3～5 min，以確保關(guān)節(jié)內(nèi)臭氧均勻彌散，1次/周。

兩組均持續(xù)治療5次，患者注射藥物期間盡量減少患肢負(fù)重，日常注意做好膝關(guān)節(jié)保護(hù)功能。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）采用NRS對兩組患者治療前、后疼痛狀況進(jìn)行評估：NRS得分0～10分，得分與疼痛程度呈正相關(guān)。

（2）選擇Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分法評估兩組患者治療前、后膝關(guān)節(jié)功能，包括交鎖（15分）、跛行（5分）、下蹲（5分）、上樓（10分）、腫脹（10分）、不穩(wěn)定（25分）、支持（5分）、疼痛（25分）8個(gè)方面，總分100分，得分與關(guān)節(jié)功能呈正相關(guān)。

（3）測定兩組患者治療前、后外周血中白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1）和一氧化氮（NO）水平。分別于治療前、后采集外周血3 mL，3 000 r/min離心15 min，取血清保存待用；IL-1β、MMP-9、TNF-α、TGF-β1測定選擇雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法；NO測定選擇硝酸還原法。所有指標(biāo)測定過程嚴(yán)格依照試劑盒使用說明書。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用n/%表示，用x²檢驗(yàn)，計(jì)量資料用(`x±s)表示，用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1 兩組患者治療前、后疼痛狀況和膝關(guān)節(jié)功能評分比較

治療前，兩組患者的NRS、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的NRS評分明顯下降，Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分明顯上升，且觀察組優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前、后疼痛狀況和膝關(guān)節(jié)功能評分比較（n=14，`x±s，分）

注：與同組治療前比較，^*P<0.05。

2.2 兩組患者治療前、后外周血細(xì)胞因子水平比較

治療前，兩組患者的IL-1β、MMP-9、TNF-α、TGF-β1、NO水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的IL-1β、MMP-9、TNF-α、NO水平均明顯下降，TGF-β1水平明顯上升，且觀察組IL-1β、MMP-9、TNF-α、NO水平低于對照組，TGF-β1水平高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前、后外周血細(xì)胞因子水平比較（n=14，`x±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

KOA屬于老年關(guān)節(jié)組織的退行性病變。關(guān)節(jié)軟骨組織的進(jìn)展性和局限性破壞、關(guān)節(jié)邊緣位置骨贅生成是KOA患者膝關(guān)節(jié)形態(tài)學(xué)上的表現(xiàn)，關(guān)節(jié)慢性疼痛是KOA患者主要臨床癥狀，會嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，故根治KOA對于緩解患者疼痛具有重要意義。盡管目前臨床醫(yī)學(xué)對KOA發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但機(jī)械性損傷或炎癥侵襲所致的軟骨損傷、軟骨中賴以生存在胞外基質(zhì)（ECM）異常降解、自身免疫性損傷等被認(rèn)為是KOA發(fā)生的主要病理機(jī)制。

醫(yī)用臭氧療法作為一種新型治療方式，其可通過刺激氧化酶的過度表達(dá)，中和炎癥反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氧自由基，降低后者對機(jī)體的損傷；同時(shí)其還可直接作用于病變部位神經(jīng)末梢，通過刺激抑制性神經(jīng)元作用，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛功效；此外，一定濃度的臭氧還可改善關(guān)節(jié)腔******環(huán)境，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的再生性修復(fù)，從而延緩軟骨退變。玻璃酸鈉為酸性脂多糖，是關(guān)節(jié)軟骨滑液和ECM的主要成分，可緩解關(guān)節(jié)疼痛。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組疼痛癥狀NRS評分顯著低于對照組，Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分高于對照組（P<0.05），與孟濤等報(bào)道結(jié)果相一致。表明臭氧療法在KOA慢性疼痛患者疼痛管理及膝關(guān)節(jié)功能改善方面具有顯著效果。觀察組外周血細(xì)胞因子IL-1β、MMP-9、TNF-α、NO水平均明顯低于對照組，TGF-β1水平明顯高于對照組（P<0.05），表明臭氧療法可有效調(diào)節(jié)KOA患者體內(nèi)細(xì)胞因子表達(dá)，這可能是其疼痛管理和膝關(guān)節(jié)功能改善效果良好的作用機(jī)制。IL-1β主要是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子，此外，機(jī)體內(nèi)幾乎所有有核細(xì)胞均可分泌。報(bào)道顯示，IL-1β過度分泌在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色。首先表現(xiàn)為對軟骨細(xì)胞的影響，過度分泌的IL-1β與軟骨細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，抑制后者增殖及對蛋白多糖、膠原的合成，加速軟骨細(xì)胞變性；促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、NO合成酶；其次其高水平表達(dá)會增加對基質(zhì)蛋白多糖的消耗，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞營養(yǎng)吸收障礙發(fā)生。以往研究證實(shí)，MMPs幾乎可降解機(jī)體內(nèi)所有ECM,MMP-9是軟骨基質(zhì)降解和關(guān)節(jié)滑膜炎癥中的最重要MMPs家族成員。動物實(shí)驗(yàn)表明，兔KOA模型滑膜組織中MMP-9表達(dá)水平明顯高于對照組。TNF-α屬于多功能性炎癥細(xì)胞因子。王瑞萍研究顯示，關(guān)節(jié)炎患者血清TNF-α水平顯著高于健康人群。也有報(bào)道顯示，KOA患者關(guān)節(jié)液內(nèi)TNF-α水平顯著高于對照組，且其含量與病理分期呈現(xiàn)顯著正相關(guān)。TGF-β屬于多功能調(diào)節(jié)因子，對機(jī)體細(xì)胞增殖、分化、凋亡及細(xì)胞基質(zhì)合成等均具有調(diào)節(jié)作用。有報(bào)道顯示，TGF-β可通過抑制促炎因子合成分泌，抑制軟骨組織退變，促進(jìn)其修復(fù)。NO屬于細(xì)胞毒性和高度反應(yīng)性細(xì)胞分子，可對腫瘤細(xì)胞和病原菌產(chǎn)生殺傷作用，同時(shí)也會對機(jī)體正常組織器官造成損傷。關(guān)節(jié)炎癥病變發(fā)生時(shí)，在各類細(xì)胞因子及軟骨降解產(chǎn)物刺激作用下，機(jī)體NO水平顯著升高，升高的NO會協(xié)同其他細(xì)胞因子加重軟骨損傷，且可增強(qiáng)MMPs活性，促進(jìn)軟骨機(jī)制降解；此外，高濃度的NO還會引起血管內(nèi)皮損傷和滑膜組織充血，加重滑膜和軟骨損傷。

綜上所述，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用臭氧療法可有效減輕KOA慢性疼痛患者疼痛程度，改善膝關(guān)節(jié)功能，其作用機(jī)制可能在于對關(guān)節(jié)腔內(nèi)細(xì)胞因子合成釋放的調(diào)節(jié)作用。

----本文摘自《臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐》2020年第5卷第16期

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